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Annexe - Médicaments et grossesse

Mise à jour : 12/11/2009

Généralités - Épidémiologie - Le risque médicamenteux - Arbres décisionnels - Cas particuliers - Références

Généralités

Le risque lié à l'exposition à un médicament pendant la grossesse suscite de vives inquiétudes au sein du corps médical et du public. Même si cette inquiétude est le plus souvent largement majorée par rapport au risque réel, 2 éléments méritent d'être pris en compte :

– la période à risque maximal correspond à celle où la femme et le médecin ignorent encore la grossesse. Il faut donc apprendre à raisonner non pas en terme de femme enceinte, mais en terme de femme susceptible d'être enceinte ;

– les données épidémiologiques fiables permettant d'évaluer le risque réel de chaque exposition sont rares.

En pratique, la question du risque médicamenteux en rapport avec une grossesse peut se poser dans des situations très différentes :

– Avant l'exposition à un médicament ou avant la grossesse. Cette situation permet au médecin, éventuellement aidé par un Centre régional de pharmacovigilance (CRPV), de rassembler toutes les informations disponibles afin de choisir le médicament pour lequel les données expérimentales et cliniques sont les plus rassurantes. Il doit également programmer la surveillance de la mère et du foetus en cas de prescription.

– Après l'exposition à un médicament en cours de grossesse. Cette situation, la plus fréquente et la plus difficile, conduit à évaluer les risques pour l'enfant à venir alors que sa mère enceinte (ne le sachant pas le plus souvent) a pris des médicaments potentiellement dangereux, notamment en début de grossesse. L'attitude face à la grossesse se résume alors à un choix dichotomique : l'arrêter ou la poursuivre. La décision tient compte des informations à la disposition du prescripteur sur le médicament, mais aussi du désir des parents et de l'existence ou non d'un dépistage anténatal. En pratique, très peu de médicaments sont suffisamment tératogènes pour justifier une interruption de grossesse.

– Après la naissance. Il s'agit d'une démarche diagnostique rétrospective entamée devant un enfant porteur de malformations ou d'une autre pathologie. Se pose alors la question du lien possible avec une exposition médicamenteuse pendant la grossesse.

Des informations sur des situations pratiques peuvent être retrouvées auprès des divers centres de pharmacovigilance (CRPV) régionaux comme auprès du centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT) pour des questions plus spécifiques sur la tératogénèse.

Épidémiologie

On estime qu'environ 50 % des femmes enceintes se voient prescrire au moins un médicament en cours de leur grossesse.

La plupart des prescriptions sont des antibiotiques, des médicaments à visée gynécologique, des antiasthmatiques, des anxiolytiques.

Globalement, 2 à 4 % des enfants naissent avec une malformation (mineure ou majeure), dont l'étiologie est inconnue dans 70 % des cas. Les causes médicamenteuses représenteraient 4 à 5 % des cas.

Le risque médicamenteux

La femme enceinte et son futur bébé sont solidaires sur le plan physiologique et métabolique. À l'exception des molécules de poids moléculaire élevé comme l'insuline ou l'héparine, tous les médicaments pris par la mère passent de la circulation maternelle à la circulation foetale.

L'analyse du risque médicamenteux nécessite une bonne connaissance du calendrier du développement intra-utérin et des caractéristiques du médicament. On distingue ainsi les risques liés à la période d'exposition au médicament et les risques liés au médicament lui-même. Dans l'évaluation du risque, il faut prendre en compte la durée d'exposition à ce médicament (durée de prise + 5 fois sa demi-vie). Ainsi, une femme peut être exposée à un médicament plusieurs jours après son arrêt.

Arbres décisionnels

Risque médicamenteux en fonction du terme de la grossesse

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Risque de malformation en fonction du médicament ?

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1. Médicaments à risque tératogène certain et élevé
Médicaments	Malformations les plus fréquentes	Conduite à tenir
Thalidomide	– Malformations du squelette (membres). – Malformations cardiaques.	– Contre-indication absolue pendant la grossesse. – Exposition en début de grossesse : discussion d'une interruption de grossesse. – Femme en âge de procréer : prescription et surveillance particulière (voir AMM), contraception rigoureuse pendant toute la durée du traitement puis après son arrêt.
Lénalidomide	– Effet tératogène possible, car médicament structurellement proche du thalidomide.	– Même conduite à tenir que pour le thalidomide.
Isotrétinoïne	– Malformations du système nerveux central et de l'oreille externe. – Malformations cardiaques.	– Contre-indication absolue pendant la grossesse. – Exposition en début de grossesse : discussion d'une interruption de grossesse. – Femme en âge de procréer : prescription et surveillance particulière (voir AMM), contraception rigoureuse pendant toute la durée du traitement puis 1 mois après son arrêt.
Acitrétine	– Malformations du squelette.	– Même conduite à tenir que pour l'isotrétinoïne.

2. Médicaments à risque tératogène certain mais faible, nécessitant un diagnostic anténatal (liste non exhaustive)
Médicaments	Malformations les plus fréquentes	Conduite à tenir
Lithium	– Malformations cardiaques (communication interventriculaire ou interauriculaire <= 5 %), maladie d'Ebstein (< 0,1 %).	– Échographie axée sur le coeur >= 18 SA.
Valproate de sodium Carbamazépine Oxcarbazépine	– Anomalies de fermeture du tube neural (myéloméningocèle, spina bifida) : 1 à 2 %.	– Valproate de sodium à n'utiliser qu'en l'absence d'alternative chez la femme enceinte et la femme en âge de procréer sans contraception. – Supplémentation par acide folique (4 mg/j) 2 mois avant la conception et 1 mois après. – Échographie axée sur le tube neural. – Dosage chez la mère de l'alphafoetoprotéine.
Phénytoïne	– Malformations crâniofaciales et des phalanges : 1,5 %.	– Échographie axée sur les organes cibles.
AVK	– Atteinte des os du nez (hypoplasie ou absence) et des phalanges (hypoplasie). – Ponctuation des épiphyses. – Perte embryonnaire ou foetale.	– Réservées au cas où l'héparine ne peut pas être utilisée chez la femme enceinte. – Échographie du massif facial, du squelette, du cerveau.
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS)	– Malformation cardiaque suspectée avec la paroxétine.

3. Autres médicaments à risque foetal et/ou néonatal (liste non exhaustive)
Médicaments	Manifestations les plus fréquentes	Conduite à tenir
AINS (y compris les anti-Cox 2)	– Fermeture du canal artériel : mort in utero, insuffisance cardiaque droite, HTAP. – Oligoamnios, insuffisance rénale. – Hémorragie.	– Contre-indication au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (y compris par voie cutanée). – Prévention de l'automédication.
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ARA II (sartans)	– Toxicité rénale. – Quelques cas d'anomalie d'ossification des os du crâne. – Suspicion de risque de malformation cardiaque.	– Contre-indication aux 2e et 3e trimestres de grossesse. – Déconseillés au 1er trimestre de la grossesse. – Arrêt du traitement et relais le plus tôt possible par une autre classe d'antihypertenseur.
Inducteurs enzymatiques : – carbamazépine – oxcarbazépine – phénobarbital – phénytoïne – rifampicine	– Syndrome hémorragique précoce (déficit en vitamine K). – Anomalie phosphocalcique (déficit en vitamine D). – Sédation, difficultés de succion, hypotonie (surtout avec les antiépileptiques).	– Mère : vitamine K1, 10 à 20 mg par jour pendant les 15 jours précédant l'accouchement ; vitamine D2 : 1 000 U par jour pendant le dernier trimestre. – Nouveau-né : vitamine K1 0,5 à 1 mg IM ou IV.
Valproate de sodium	– Thrombopénie, diminution de l'agrégation plaquettaire et des facteurs de coagulation. – Hypoglycémie. – Diminution des capacités verbales à l'âge scolaire.	– Mère : dosage des plaquettes, fibrinogène, TCA avant l'accouchement. Éviter un accouchement traumatique. – Nouveau-né : surveillance des plaquettes, fibrinogène, TCA, glycémie.
Neuroleptiques	– Signes atropiniques (tachycardie, rétention urinaire, hyperexcitabilité, distension abdominale, etc.). – Manifestations extrapyramidales. – Troubles glycémiques avec les neuroleptiques « atypiques ».	– Mère : favoriser la monothérapie et la réduction progressive des doses pendant les 2 derniers mois + soutien psychothérapique. – Nouveau-né : surveillance neurologique et digestive.
Antidépresseurs imipraminiques	– Imprégnation atropinique. – Détresse respiratoire.	– Nouveau-né : accueil par un pédiatre.
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS)	– Hyperexcitabilité, agitation, pleurs incessants, tremblements, irritabilité, insomnie.	– Nouveau-né : surveillance habituelle (par pédiatre si comportement anormal).
Benzodiazépines	– Troubles de la succion, somnolence, hypotonie, apnée. – Rarement : syndrôme de sevrage.	– Mère : préférer si possible l'oxazépam, à demi-vie intermédiaire. – Nouveau-né : accueil par un pédiatre.
Bêtabloquants	– Hypoglycémie. – Bradycardie, insuffisance cardiaque.	– Nouveau-né : accueil par un pédiatre et surveillance : glycémie, PA, FC, FR.

Cas particuliers

ANTIBIOTIQUES ET GROSSESSE :

Les bêtalactamines sont autorisées pendant la grossesse.

L'utilisation des céphalosporines de 3e génération est envisageable.

Les aminoglycosides sont pour la plupart déconseillés en raison de leurs toxicités rénale et auditive. La kanamycine et la streptomycine sont contre-indiquées.

L'utilisation de certains macrolides (érythromycine, josamycine, midécamycine, spiramycine) est envisageable pendant toute la grossesse. L'azythromycine n'est en revanche utilisable qu'au cours du 1er trimestre. La clarithromycine, la dirithromycine et la roxithromycine sont à éviter par prudence.

L'utilisation des synergistines et des glycopeptides est envisageable pendant toute la grossesse.

Parmi les quinolones de 1re génération, seul l'acide pipémidique est envisageable pendant toute la grossesse. Les autres sont déconseillés (acide oxolinique et fluméquine) ou à éviter par prudence (acide nalidixique).

Les fluoroquinolones doivent toutes être évitées par prudence.

PSYCHOTROPES ET GROSSESSE :

Quand aucune période n'est précisée, l'information concerne la prise de psychotropes tout au long de la grossesse.

La mention « en cours d'évaluation » pour certains médicaments signifie que l'expertise des données relatives à leur utilisation pendant la grossesse est en cours et que, en l'état actuel, rien ne permet d'affirmer qu'une substance présente un risque particulier ou que son utilisation est possible pendant la grossesse.

Hypnotiques :

– Benzodiazépines et apparentés sont à éviter, par prudence, du fait d'un risque de sédation néonatale, à l'exception du flunitrazépam, qui est déconseillé.

– Parmi les antihistaminiques H1, l'utilisation de doxylamine est possible. Les autres sont à éviter par prudence du fait du risque néonatal de sédation et de signes atropiniques (tachycardie, etc.).

– Le brome est déconseillé lors du 1er trimestre, contre-indiqué à partir du 2e trimestre.

Anxiolytiques :

Risque de sédation néonatale.

– L'utilisation des benzodiazépines est envisageable, en dehors du clotiazépam et du loflazépate à éviter par prudence.

– Les carbamates sont à éviter par prudence.

– Parmi les autres anxiolytiques, l'utilisation de l'hydroxyzine est envisageable, celle de l'étifoxine est à éviter par prudence. Buspirone et captodiame sont déconseillés du fait d'un risque néonatal de signes atropiniques (tachycardie, distension abdominale, etc.).

Neuroleptiques :

Risque néonatal de sédation et de signes atropiniques et extrapyramidaux (hypertonie, etc.) majorés en cas d'association aux correcteurs antiparkinsoniens.

– Parmi les phénothiazines, l'utilisation de la chlorpromazine est possible. L'utilisation des autres phénothiazines est envisageable, en dehors de la perphénazine à éviter par prudence.

– Parmi les butyrophénones, l'halopéridol peut être utilisé. Les autres butyrophénones sont à éviter par prudence.

– L'utilisation des benzamides est envisageable, en dehors du sultopride qui est déconseillé.

– L'utilisation des diazépines et oxazépines (clozapine, loxapine, olanzapine) est envisageable.

– Les thioxanthènes sont à éviter par prudence.

– Parmi les autres neuroleptiques, l'utilisation de rispéridone est envisageable. Celle des autres neuroleptiques est à éviter par prudence.

Antiparkinsoniens anticholinergiques :

Risque néonatal de signes atropiniques.

– L'utilisation des antiparkinsoniens anticholinergiques (bipéridène, trihexyphénidyle, tropatépine) est à éviter par prudence.

Médicaments utilisés pour le traitement de la dépendance alcoolique :

– L'utilisation d'acamprosate est envisageable.

– L'utilisation du disulfirame est déconseillée.

Médicaments utilisés pour le traitement de la dépendance aux opiacés :

Risque de sevrage néonatal.

– L'utilisation de méthadone est possible.

– L'utilisation de la naltrexone est envisageable.

– L'expertise des données relatives à l'utilisation de la buprénorphine pendant la grossesse est en cours d'évaluation.

Antidépresseurs imipraminiques :

– Risque néonatal d'imprégnation (notamment atropinique) et/ou de sevrage (signes neurologiques, respiratoires et digestifs).

– L'utilisation d'amitriptyline, de clomipramine et d'imipramine est possible. L'utilisation de maprotiline est envisageable. Amoxapine, dosulépine, doxépine et trimipramine sont à éviter par prudence.

Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA)

Risque néonatal en fonction du profil pharmacologique de la molécule. Parmi les ISRS et IRSNA, selon les résumés des caractéristiques des produits (RCP) :

– L'utilisation de la fluoxétine est possible.

– L'utilisation de l'escitalopram est envisageable.

– Il est préférable de ne pas utiliser le citalopram, le milnacipran, la sertraline, ou la venlafaxine pendant la grossesse, trop peu de données étant actuellement disponibles.

– La paroxétine n'est à utiliser que si strictement nécessaire (risque de malformation cardiaque).

– L'expertise des données relatives à l'utilisation de la duloxétine et de la fluvoxamine pendant la grossesse est en cours d'évaluation.

Antidépresseurs IMAO :

Risque néonatal en fonction du profil pharmacologique de la molécule.

– Les IMAO non sélectifs sont déconseillés.

– Le moclobémide (IMAO sélectif) est à éviter par prudence.

Antidépresseurs non imipraminiques, non IMAO, non ISRS , non IRSNA :

– L'expertise des données relatives à l'utilisation de la phytothérapie (millepertuis) pendant la grossesse est en cours d'évaluation.

– Les autres antidépresseurs sont à éviter par prudence.

Psychostimulants :

Risque néonatal en fonction du profil pharmacologique de la molécule.

– Modafinil et sulbutiamine sont à éviter par prudence.

– Adrafinil et méthylphénidate sont déconseillés.

Normothymiques (cf. tableau) :

– L'utilisation de carbamazépine est envisageable en l'absence d'alternative thérapeutique. Elle entraîne un risque accru de malformations (anomalies de fermeture du tube neural, fentes faciales, cardiopathies, hypospadias), dépistables à l'échographie. Si une grossesse est envisagée sous carbamazépine, une supplémentation en acide folique est nécessaire chez la mère (1 mois avant et jusqu'à 2 mois après la conception), ainsi qu'une supplémentation en vitamine K1 chez la mère (1 mois avant l'accouchement) et chez le nouveau-né.

– L'utilisation de lithium est envisageable en l'absence d'alternative thérapeutique. Elle entraîne un risque accru de malformations cardiaques. Risques néonataux (cardiaques, rénaux et thyroïdiens).

– L'utilisation de valproate de sodium, divalproate de sodium et valpromide est déconseillée du fait d'un risque accru de malformations (anomalies de fermeture du tube neural, fentes faciales, dysmorphies faciales, crâniosténoses, cardiopathies, malformations rénales, urogénitales ou des membres), dépistables à l'échographie, et d'une légère diminution des capacités verbales et/ou une augmentation de recours à l'orthophonie ou au soutien scolaire.

Références

« Médicaments et grossesse », Afssaps, 28 septembre 2006.

« Livret Médicaments et Grossesse - Infectiologie », Afssaps, octobre 2005.

« Livret Médicaments et Grossesse - Psychiatrie », Afssaps, novembre 2007.

« Drug Use in First Pregnancy and Lactation », Olensen C. et al, European Journal of Clinical Pharmacology, 1999, n° 55, pp. 139-144.

« Teratogenicity of Recently Introduced Medications in Human Pregnancy », Lo W.Y. et al, The American College of Obstetricians and Gynecologists, septembre 2002, vol. 100, n° 3, pp. 465-473.