La chloroquine est réservée au traitement per os des paludismes à P. vivax (sauf au retour de Papouasie-Nouvelle-Guinée, Indonésie, Asie du Sud-Est ou Amazonie), de P. ovale ou P. malariae.

 Les effets secondaires les plus fréquents de la chloroquine sont des troubles digestifs (nausées, voire vomissements en début de traitement), visuels (troubles de l'accomodation, vision floue), des céphalées, des allergies cutanées. Un surdosage (à partir de 25 mg/kg chez l'enfant, et 2 g chez l'adulte pour 1 prise), peut entraîner des troubles cardiorespiratoires graves.

L'association proguanil-atovaquone est indiquée pour le traitement de l'accès palustre à P. falciparum. Le proguanil est un antifolinique d'activité schizonticide lente, uniquement utilisé per os. Il a un intérêt seul ou, plus souvent, associé à des molécules ayant un mode d'action différent (exemple : association proguanil + chloroquine indiquée en chimioprophylaxie). L'atovaquone est un inhibiteur spécifique du transport des électrons des mitochondries de certains protozoaires, mais n'est pas utilisée en monothérapie comme antipaludique. L'association proguanil + atovaquone est partiellement efficace sur les formes parasitaires hépatiques pré-érythrocytaires.

 L'association artéméther-luméfantrine est disponible en prescription hospitalière et rétrocession par les pharmacies des hôpitaux pour un traitement ambulatoire.

 L'artéméther est un dérivé de l'artémisine (ou quinghaosu, extrait de l'armoise). Il est efficace sur des souches de P. falciparum résistantes à d'autres antipaludéens, y compris dans certains cas à la quinine. D'action rapide et brève (sa demi-vie est de l'ordre de 2 heures), il ne doit pas être utilisé en monothérapie. La luméfantrine appartient à la famille des aryl-amino-alcools (dont fait partie l'halofantrine). Sa demi-vie est de 4 à 5 jours. Le site d'action antiparasitaire des 2 composants est la vacuole digestive du Plasmodium où ils s'accumulent. L'activité antipaludique de l'association est supérieure à celle de la luméfantrine et de l'artéméther administrés isolément.

 La spécialité disponible en France comporte 20 mg d'artéméther et 120 mg de luméfantrine.

 L'association artéméther-luméfantrine ne doit pas être utilisée pendant le 1er trimestre de la grossesse dans les situations où d'autres antipaludiques adaptés et efficaces sont disponibles. Ses principaux effets indésirables sont des céphalées, des vertiges, une toux, un prurit, un exanthème, des arthromyalgies.

 La méfloquine est indiquée en 2e intention pour le traitement per os des accès palustres simples sans vomissements ni troubles neurologiques. La méfloquine a une structure proche de la quinine naturelle et une demi-vie longue (7 à 30 jours) variable selon les individus. Elle est efficace sur certaines souches de P. falciparum multirésistantes, en particulier à la chloroquine. En traitement curatif de l'accès simple, l'efficacité parasiticide prime sur les effets secondaires rares : troubles neuropsychiatriques, insomnies, troubles digestifs, nausées, céphalées, vertiges. Elle est toutefois contre-indiquée en cas d'antécédents personnels de troubles psychiques ou de convulsions.

 La méfloquine ne doit pas être associée à l'halofantrine afin d'éviter la potentialisation des effets secondaires, notamment cardiaques. Un traitement par quinine ne doit pas être associé ni suivre immédiatement (< 7 jours) une prise de méfloquine, même en prophylaxie.

 Un délai minimal de 12 heures doit être respecté entre la fin de l'administration de quinine IV et le début de l'administration de méfloquine.

 L'halofantrine est un antipaludique de synthèse (dérivé phénanthrène méthanol) schizonticide qui agit sur les formes érythrocytaires de toutes les espèces étudiées. Il n'a pas d'effet sur les sporozoïtes, les formes tissulaires ou le développement des gamétocytes chez le moustique. L'halofantrine est indiquée pour le traitement per os des accès palustres simples sans vomissements ni troubles neurologiques.

 Ses effets indésirables sont des troubles digestifs, une possible élévation des transaminases, des troubles du rythme ventriculaire. Elle est contre-indiquée chez les patients prenant des antiarythmiques, des hypokaliémiants, des médicaments pouvant favoriser les troubles de conduction intraventriculaire ou ayant des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'espace QT. L'halofantrine ne doit pas être associée à la méfloquine afin d'éviter la potentialisation des effets secondaires, notamment cardiaques. En raison d'accidents cardiaques difficiles à prévoir, l'halofantrine est aujourd'hui considérée comme un traitement de 3e intention qui ne doit être prescrit qu'en milieu hospitalier. En dépit de sa présentation en suspension buvable, commode chez l'enfant, elle n'est indiquée qu'en cas de nécessité et sous le contrôle d'une équipe expérimentée. En cas de rechute après 1 cure unique, un autre antipaludique doit être choisi.

 La quinine (et son isomère la quinidine) est un aminoalcool naturel extrait de l'écorce de quinquina. La quinine injectable reste l'antipaludique schizonticide de référence pour le traitement des formes graves de paludisme à P. falciparum. La posologie doit être exprimée en équivalence-base : quinine-base ou alcaloïdes-base. Plusieurs médicaments sont disponibles en France, l'un contenant 125 mg d'alcaloïdes-base par ml, un autre 245 mg de quinine-base par ml. Pour éviter des erreurs de dosage, il est préférable que le choix se porte sur une seule préparation commerciale disponible au sein d'un même l'établissement.

 Les seules contre-indications absolues à l'emploi de la quinine sont les antécédents avérés de fièvre bilieuse hémoglobinurique, d'hypersensibilité à la quinine et les troubles du rythme ou de conduction graves. Un électrocardiogramme avec mesure du QRS et du QT doit être pratiqué avant le début du traitement et quotidiennement pendant toute sa durée. Il convient d'être particulièrement vigilant en présence des facteurs de risques suivants : sujet âgé, cardiopathie sous-jacente, hypokaliémie, prise concomitante d'un médicament allongeant l'espace QT, d'un diurétique ou d'un antihypertenseur. En raison d'un risque de cardiotoxicité accru, un traitement antérieur à l'hospitalisation par quinine à dose curative (dans les 2 jours précédents), par halofantrine ou par méfloquine (si la dernière prise date de moins de 12 heures) contre-indiquent la dose de charge.

 L'utilisation d'une dose de charge au cours du paludisme grave d'importation reste recommandée chez l'adulte (contrairement à l'enfant), afin d'obtenir plus précocement une quininémie efficace sur P. falciparum.

 Un contrôle de la glycémie est nécessaire toutes les heures durant la dose de charge, puis toutes les 4 heures. La surveillance du traitement comporte un contrôle quotidien de la quinine plasmatique totale pendant une durée minimale de 72 heures. Le prélèvement est effectué en fin de perfusion lors d'une administration discontinue. La quininémie plasmatique efficace est comprise entre 10 et 12 mg/l (30 à 36 mmol/l).

 Parmi les effets secondaires, les bourdonnements d'oreille, l'hypoacousie, les vertiges, les nausées et la dysphonie sont les plus fréquents (en cas de quininémie > 5 mg/l). Des douleurs épigastriques, des vomissements et diarrhées peuvent également survenir. L'injection intraveineuse trop rapide est hypotensive et des cas rares d'hémolyse intravasculaire brutale (bilieuse hémoglobinurique) sont dus à une immunoallergie au médicament.

 Chez la femme enceinte, la quinine doit être utilisée aux mêmes doses mais il existe un risque majoré d'hypoglycémie. La quinine n'a pas d'effet abortif.

 Parmi les antibiotiques ayant une activité antiplasmodiale, seules la doxycycline et la clindamycine sont utilisées en clinique. Ces antibiotiques, qui n'ont qu'une action parasitostatique, ne doivent jamais être utilisés seuls en traitement curatif.

 Il n'existe à l'heure actuelle aucune étude prouvant l'intérêt de ces antibiotiques, qui n'ont pas d'AMM, dans le paludisme grave.

Différents traitements adjuvants sont préconisés pour les éventuelles complications des accès palustres graves. Ils sont du domaine des services de réanimation ou de soins intensifs spécialisés et dépendent du tableau clinique : troubles de conscience et/ou du comportement, baisse de la tension artérielle, anomalies respiratoires, élévation des lactates, acidose métabolique, hypoglycémie, insuffisance rénale, etc. L'héparine comme les corticoïdes n'ont pas d'indication. Les convulsions doivent être rapidement prises en charge par les benzodiazépines. La restauration d'une volémie efficace est nécessaire en prenant garde au risque de développement d'un œdème pulmonaire lésionnel.

 L'association pipéraquine-arténimol (dihydroartémisinine) a une AMM dans le traitement du paludisme non compliqué causé par Plasmodium falciparum chez l'adulte, l'enfant et le nourrisson âgé de 6 mois ou plus et pesant 5 kg ou plus. Il n'y a pas pour l'instant de recommandation officielle précisant la place exacte de cette nouvelle association. Selon la HAS, l'association pipéraquine-arténimol constitue en France un traitement de 1re ligne de l'accès palustre non compliqué dû à Plasmodium falciparum, en alternative à l'association artéméther-luméfantrine ou à l'association atovaquone-proguanil chez l'adulte et l'enfant, et en alternative à la méfloquine chez l'enfant, du fait notamment de son efficacité clinique et d'un schéma posologique simple (une prise par jour à jeun pendant 3 jours). Cependant, les données de tolérance notamment cardiaque sont encore limitées : dans 2 études contrôlées ouvertes réalisées en zone d'endémie (chez des enfants africains et dans une population asiatique majoritairement adulte), le profil de tolérance observé de l'association pipéraquine-arténimol a été comparable à celui des comparateurs (autres associations à base d'artémisinine). L'allongement du QT a été plus important dans les 48 premières heures de traitement chez les patients traités par l'association pipéraquine-arténimol, mais sans conséquence clinique (synthèse d'avis de la commission de la transparence, HAS, février 2012). L'association pipéraquine-arténimol est contre-indiquée chez les patients présentant un allongement acquis ou congénital de l'intervalle QT, chez ceux présentant des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou de bradycardie cliniquement significative, chez ceux présentant une affection cardiaque prédisposant aux arythmies, ou en cas de déséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie). L'association pipéraquine-arténimol est également contre-indiquée en cas d'association avec d'autres médicaments connus pour induire des allongements de l'intervalle QT (se reporter à la monographie VIDAL pour consulter les contre-indications et mises en garde).

 Un plan de gestion de risque a été mis en place pour ce nouveau médicament.

L'association sulfadoxine-pyriméthamine dispose d'une indication d'AMM dans le traitement des accès palustres non compliqués à P. falciparum en cas de résistance aux amino-4-quinoléines ou en cas de contre-indication aux autres antipaludiques.