Fièvre et céphalées dominent le tableau. La chloroquine per os est le médicament de référence en cas de P. vivax (sauf au retour de Papouasie-Nouvelle-Guinée, Indonésie, Asie du Sud-Est ou Amazonie), de P. ovale ou de P. malariae. Des vomissements peuvent imposer l'hospitalisation.

 Elle s'impose en cas de troubles digestifs (vomissements, diarrhées importantes) ou neurologiques (obnubilation, confusion, convulsions, a fortiori coma), de signes de défaillance cardiocirculatoires et/ou respiratoires, d'ictère clinique, d'hémorragies.

 Une parasitémie > 4 %, une anémie, une thrombopénie ou une insuffisance rénale imposent également l'hospitalisation.Grade A Celle-ci est également indiquée en cas de délai long entre les 1ers symptômes et le diagnostic, de parasitémie décapitée par une prophylaxie ou un traitement insuffisants, d'âge < 15 ans ou > 65 ans, de précarité.

L'absence d'un seul de ces critères nécessite l'hospitalisation : diagnostic parasitologique fiable (contact direct entre le médecin et le biologiste) ; absence de situation d'échec d'un 1er traitement ; paludisme simple, sans signe de gravité clinique ou biologique ; absence de trouble digestif (vomissements, diarrhée importante, etc.) ; parasitémie < 2 % ; plaquettes > 50 000/mm3, hémoglobine > 10 g/dl, créatininémie < 150 μmol/l ; absence de facteur de risque (sujet âgé, sujet fragilisé par une affection associée, dont cardiopathie, patient splénectomisé) ; absence de grossesse ; patient entouré et garantie d'une bonne observance ; vérification d'une délivrance immédiate du traitement ; résidence à proximité d'un établissement hospitalier ; consultation de suivi à J3, J7 et J28 et contact téléphonique possibles.

Les associations atovaquone + proguanil ou artéméther + luméfantrine sont les traitements de référence de 1re intention. La méfloquine et la quinine peuvent être utilisées en 2e intention. L'halofantrine ne doit être utilisée que dans des situations particulières et à l'hôpital (suivi cardiologique).

Le traitement de référence est la quinine IV, relayée dès que possible par un antipaludique oral à dose curative. L'artéméther par voie IM en monothérapie n'est disponible en France que sous ATU nominative. Ses indications sont limitées au paludisme grave d'importation au retour d'une zone de quininorésistance et aux contre-indications de la quinine.